Uma equipa do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC-UC) e do GeneT – Centro de Excelência em Terapia Génica conseguiu testar com sucesso uma nova estratégia de edição genética para a doença de Machado-Joseph, utilizando vesículas extracelulares como veículo de entrega do sistema CRISPR-Cas9 aos neurónios, um avanço que pode abrir caminho ao desenvolvimento de terapias para esta doença neurodegenerativa que tem nos Açores, em particular na ilha das Flores, e na zona centro do país as regiões com maior prevalência no mundo.
A doença de Machado-Joseph, também conhecida como ataxia espinocerebelosa tipo 3, é uma doença genética e hereditária que afeta o cérebro e as capacidades motoras, causando um comprometimento progressivo da função motora, da fala, da deglutição e da motricidade fina (ataxia), embora preserve todas as funções cognitivas e intelectuais. Na ilha das Flores, nos Açores, a doença chega a afetar um entre 140 e 239 adultos, uma prevalência excecionalmente elevada que torna esta região um dos principais focos mundiais desta patologia e um laboratório natural para a investigação científica.
Neste estudo, a equipa da Universidade de Coimbra utilizou vesículas extracelulares, pequenas partículas segregadas pelas células, como veículo de entrega de ferramentas de edição genética no contexto desta doença. As vesículas foram usadas para encapsular o sistema CRISPR-Cas9, que funciona como um conjunto de “tesouras” de edição genética, permitindo a inativação do gene ATXN3 mutante que, na doença de Machado-Joseph, está alterado por repetições excessivas de cadeias CAG do código genético, a causa molecular subjacente à patologia.
A utilização destas vesículas é uma abordagem inovadora porque permite a chegada deste sistema de edição genética às células alvo de uma forma rápida e eficiente, superando algumas das limitações dos vetores virais convencionais, que têm sido o método mais comum de entrega de terapias génicas, mas que podem desencadear reações imunes e ter outras limitações técnicas. O uso de vesículas extracelulares tem demonstrado vantagens na entrega célere do sistema CRISPR-Cas9, garantindo menor reação imune, maior capacidade de encapsulamento e uma expressão transitória das ferramentas de edição genética, o que pode deixar os investigadores cada vez mais perto de desenvolver uma estratégia terapêutica mais segura para a doença de Machado-Joseph.
“Com este estudo, pretendíamos compreender se seria possível utilizar vesículas extracelulares para ter uma exposição transitória à maquinaria de edição genética e minimizar edições indesejadas. Temos testado as vesículas extracelulares porque superam algumas das limitações dos vetores virais convencionais, garantindo menor reação imune, maior capacidade de encapsulamento e uma expressão transitória das ferramentas de edição genética”, explica Kevin Leandro, investigador do CNC-UC e primeiro autor do artigo.
Os cientistas desenvolveram ainda um sistema de libertação controlada por luz, usando uma proteína fotoclivável, isto é, ativada por luz, que contribui para a eficiência da edição genética, uma abordagem que permite um controlo espacial e temporal preciso sobre quando e onde a edição genética ocorre, reduzindo o risco de efeitos secundários e aumentando a segurança da terapia. Este é um dos primeiros estudos a nível internacional a mostrar a eficácia desta abordagem com recurso a vesículas extracelulares no contexto da doença de Machado-Joseph.
Esta proposta de abordagem terapêutica assenta na terapia génica, um tipo de tratamento que passa por editar o genoma (ou ADN) e que abre possibilidades à cura de muitas doenças genéticas raras que permanecem, até hoje, incuráveis, representando uma das fronteiras mais promissoras da medicina moderna e da biotecnologia.
O estudo, intitulado “Extracellular vesicles-mediated delivery of SpCas9 RNPs for therapeutic gene editing in Spinocerebellar Ataxia Type 3”, está publicado na revista Biomaterials e está disponível online, constituindo um contributo importante para a comunidade científica internacional que trabalha no desenvolvimento de terapias para doenças neurodegenerativas e para as populações afetadas por estas patologias, em particular nos Açores e na região centro de Portugal, onde a doença de Machado-Joseph tem um impacto significativo nas famílias e nas comunidades.
